Bruce Greenwood – Roderick Usher Bruce Greenwood encabeça o elenco de A Queda da Casa de Usher como Roderick, o patriarca da família Usher, e CEO da Farmacêutica Fortunato. Com a ajuda da irmã gêmea, Madeline, ele consegue sucesso e fortuna – mas a que custo? Seu intérprete é mais conhecido por performances em filmes como Doutor Sono e A Lenda do Tesouro Perdido 2, além da franquia Star Trek.

Mary McDonnell – Madeline Usher Inteligente, obstinada e calculista, Madeline é a irmã gêmea de Roderick. Dizem que ela, e não o irmão, é o verdadeiro gênio por trás do sucesso da Farmacêutica Fortunato. A personagem é interpretada por Mary McDonnell, de filmes como Independence Day, Dança com Lobos e Donnie Darko. A atriz também está nas séries Battlestar Galactica e Veronica Mars.

Carla Gugino – Verna Em A Queda da Casa de Usher, Verna é uma metamorfa sobrenatural cujas origens remontam a um dos personagens mais famosos de Edgar Allan Poe. Uma velha conhecida de Roderick, a personagem ganha vida pela interpretação de Carla Gugino. Famosa por sua parceria com Mike Flanagan, a atriz também está em A Maldição da Residência Hill e A Maldição da Mansão Bly.

Mark Hamill – Arthur Pym Conhecido como o eterno Luke Skywalker da franquia Star Wars, Mark Hamill integra o elenco de A Queda da Casa de Usher como Arthur Pym, o leal advogado da família Usher. Ele está sempre disposto a atender aos pedidos do clã – legais ou ilegais – sem fazer maiores perguntas. Mark Hamill também é famoso por sua carreira de dublador, principalmente nos filmes animados da DC.