No filme baseado no videogame homônimo, o esperto Nathan Drake é recrutado pelo experiente caçador de tesouros Victor "Sully" Sullivan para recuperar uma fortuna acumulada pelo navegador Fernão de Magalhães e perdida há 500 anos pela Casa de Moncada. O que começa como um assalto para a dupla se torna uma corrida mundial e acirrada para alcançar o prêmio antes do implacável Santiago Moncada, que acredita que ele e sua família são os herdeiros legítimos. Se Nate e Sully conseguirem decifrar as pistas e resolver um dos mistérios mais antigos do mundo, eles poderão encontrar US$ 5 bilhões em tesouros e talvez até o irmão há muito perdido de Nate... mas apenas se aprenderem a trabalhar juntos.